1. Klimatske promjene:Epohe kasnog miocena i ranog pliocena, prije otprilike 5,3 do 2,6 milijuna godina, doživjele su značajne klimatske promjene. Hlađenje oceanskih temperatura i promjene u obrascima oceanske cirkulacije utjecali su na distribuciju i obilje plijena megalodona, poput velikih morskih sisavaca i riba.
2. Natjecanje i grabežljivost:Pojava i diverzifikacija drugih velikih morskih grabežljivaca, uključujući kosatke, velike bijele morske pse (Carcharodon carcharias) i druge izumrle vrste morskih pasa, možda je povećala konkurenciju za izvore hrane i lovišta. Osim toga, neki znanstvenici sugeriraju da su kosatke možda lovile mlade megalodone, pridonoseći padu njihove populacije.
3. Promjene u populacijama plijena:Promjene u obilju i raznolikosti vrsta plijena mogle su imati kaskadni učinak na opskrbu hranom megalodona. Na primjer, smanjenje određenih populacija kitova zbog čimbenika povezanih s klimom ili povećane grabežljivosti drugih morskih grabežljivaca moglo je smanjiti dostupnost hrane za megalodone.
4. Gubitak staništa:Promjene u razini mora i obalnim okolišima tijekom kasnog miocena i ranog pliocena mogle su rezultirati gubitkom prikladnih staništa za megalodone, posebice područja za razmnožavanje i uzgoj. To je moglo dodatno smanjiti njihov reproduktivni uspjeh i stope preživljavanja.
5. Genetski čimbenici:Neki istraživači sugeriraju da su velika veličina megalodona i specijalizirane navike hranjenja možda učinili megalodona osjetljivim na genetske mutacije i smanjenu prilagodljivost promjenjivim uvjetima okoliša. To je moglo ograničiti sposobnost vrste da se razvije i preživi pred izazovima koji se mijenjaju.
Važno je napomenuti da su ti čimbenici vjerojatno djelovali u kombinaciji, a ne da je bilo koji pojedinačni čimbenik bio isključivo odgovoran za izumiranje megalodona. Točni mehanizmi i relativni doprinosi svakog čimbenika ostaju predmetom tekućih znanstvenih istraživanja i rasprava.