Rano kenozojsko doba, uključujući epohe paleocena i eocena, bilo je kritično razdoblje u evoluciji sisavaca. Svjedočio je usponu raznih velikih skupina sisavaca, označavajući dramatičnu diverzifikaciju u veličini i ekološkim ulogama sisavaca. Neki od prvih velikih sisavaca koji su se pojavili u to vrijeme su:
1. Kondilarti: To su bile životinje biljojedi koje se smatraju precima kasnijih različitih skupina papkara kao što su konji, svinje i vodenkonji.
2. Uintatheres: Veliki biljojedi poznati po svojim karakterističnim lubanjama s tri roga koje podsjećaju na nosoroge.
3. Brontotheres: Ogromni biljojedi srodni konjima, ali masivniji po veličini, prepoznatljivi po velikim rogovima na njušci.
4. Andrewsarchus: Jedan od najvećih sisavaca mesoždera zabilježenih u povijesti, po veličini usporediv s malim slonom.
5. Basilosaurus: Sisavac sličan kitu koji je cvjetao u drevnim oceanima, prethodeći evoluciji modernih kitova poput dupina i kitova.
Kenozoik je bio značajan za evoluciju sisavaca s različitim velikim sisavcima koji su zauzeli različite ekološke niše koje su ispražnjene izumiranjem mnogih vrsta dinosaura na kraju razdoblja krede.